Dissecting immunological effects of neoadjuvant therapies in primary high-risk soft tissue sarcomas

I pazienti affetti da sarcomi dei tessuti molli (STS) primari ad alto rischio localizzati alle estremità o alla parete del tronco ricevono spesso una chemioterapia a base di antracicline prima (neoadiuvante) o dopo (adiuvante) l’intervento chirurgico, con l’obiettivo di ridurre il rischio di recidiva. Sebbene questa strategia migliori gli esiti clinici in una parte dei casi, i risultati a lungo termine restano insoddisfacenti, con circa il 50% dei pazienti che sviluppano una recidiva entro cinque anni. 

Evidenze recenti suggeriscono che le antracicline, oltre alla loro attività citotossica, possano anche modulare il microambiente immunitario del tumore. In altri tumori solidi, come il carcinoma mammario, le antracicline hanno dimostrato di potenziare l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), come pembrolizumab. Tendenze simili sono state osservate negli STS metastatici, dove la combinazione di doxorubicina e ICI ha mostrato tassi di risposta superiori rispetto all’uso degli ICI da soli. Tuttavia, la risposta immunitaria varia significativamente tra i diversi sottotipi istologici di STS, probabilmente a causa delle differenze nella biologia del tumore, nel carico mutazionale e nella composizione dell’infiltrato immunitario. 

La chemioterapia neoadiuvante a base di antracicline potrebbe indurre effetti immunomodulatori favorevoli in specifici sottotipi di STS ad alto rischio, aumentando così la sensibilità agli ICI. Pertanto, l’integrazione degli ICI nel trattamento perioperatorio potrebbe migliorare il controllo di malattia e la sopravvivenza in sottogruppi selezionati di pazienti con STS. 

Obiettivi del progetto: 

• Caratterizzare il microambiente immunitario tumorale prima e dopo la terapia neoadiuvante 
• Monitorare le modificazioni del sistema immunitario a livello sistemico e l’andamento del DNA tumorale circolante (ctDNA) 
• Valutare l’efficacia degli ICI in modelli ex vivo di STS 

Risultati attesi: 

Lo studio mira a identificare le firme immunologiche e i meccanismi di risposta alle terapie neoadiuvanti, nonché a individuare i sottogruppi di pazienti con STS che potrebbero beneficiare di strategie terapeutiche combinate di chemio-immunoterapia. L’integrazione di dati da biopsie tissutali e liquide con studi funzionali ex vivo fornirà nuove conoscenze utili a disegnare futuri trial clinici e promuovere un approccio terapeutico più personalizzato nei pazienti con STS ad alto rischio.